一、 什麼是小腦萎縮症?
小腦萎縮症不是單一種疾病,而是一大群症狀相似疾病的統稱
,因脊髓及小腦功能失調的症狀,
在我國衛生署的官方名稱又叫做「脊髓小腦共濟失調症」
。有些「共濟失調」的症狀可能是由於脊髓
或周圍神經病變所引起,不見得一定有小腦萎縮。
二、 疾病特徵
顧名思義,共同的症狀是因小腦萎縮、小腦功能不良所引起的緩慢漸進性的「共濟失調」-身體
運動協調功能不良,包括口齒不清、吞嚥困難、寫字字體不清晰、
手部細緻運動不良以及步履不穩,
或因脊髓功能不良所導致的步態不穩。除了以上的現象之外,
有的人還會有因神經系統其他部位病變
引起的其他症狀,例如複視、巴金森氏症、癲癇症、肌肉萎縮、四肢感覺異常或肌躍症等。不同的基
因患者又可有些獨特的症狀(表一)。
發病的年齡在不同類型的小腦萎縮症稍有不同,一般而言,多半都是在青壯年,20至50歲之間,
往往已經成家立業,有變異的基因已經遺傳給下一代。
為了避免這種現象一再重演,許多家屬常關心
詢問「症狀前基因篩檢」或「產前基因篩檢」是否可行。
三、診斷
共濟失調症可分為遺傳型及散發型。
A. 遺傳性共濟失調症
遺傳性共濟失調症可因遺傳的方式又分為體顯性遺傳、體隱性遺傳、性聯遺傳及粒腺體遺傳幾類,
每一類可依變異基因不同又再分型。目前診斷遺傳性小腦萎縮症的標準程序,一定要用到分子基因的檢
測,單憑臨床症狀的觀察是不夠的。分子基因檢測的重要性如下:
1. 若找到了特定基因的異常,立刻能確定患者的診斷,不必再曠日費時做其他昂貴或有侵犯性的檢查。
2. 依據分子基因檢測的結果,可進一步配合遺傳諮詢,進行症前檢測或產前檢測。
3. 根據特定基因異常的分類,研究致病機轉,進行病情的追蹤,病徵的分析,預後及治療方法的研究及
才有意義。
1.)體顯性共濟失調症
顯性脊髓小腦共濟失調症,因基因的病理機轉不同又可分為三大類。第一類又叫CAG重複序列擴張
疾病,由於有一段在各個基因的開放讀寫格中的CAG重複序列擴張所造成。第二類由於在各個基因的開
放讀寫格以外的區域有重複序列擴張所造成的基因變異。
第三類為由於離子通道基因變異所引起的陣發
性脊髓小腦共濟失調症。
屬於第一類的第1、2、3、6、7、17型脊髓小腦共濟失調症及齒紅核殼下核萎縮症都是由於各自
的基因中有一段CAG三核?酸重複序列異常擴張而致病,
故稱為「三核?酸擴張疾病」,因為CAG三核酸
重複序列經過轉錄及轉譯的過程,會製造出一長串的麩胺酸,故這些病又稱「多麩胺酸疾病(PolyQ
disease)」。分子基因檢測對這些疾病的診斷有非常高的敏感性及特異性(表二)。
預期現象是在體顯性小腦萎縮症家族中常被觀察到的現象
,意指隨著變異基因代代往下傳,發病
年齡一代比一代提早,病情也愈來愈嚴重。當三核?
酸的重複次數隨著往下一代遺傳愈來愈多時,開始
發病的年齡也會呈反比愈來愈年輕化。這些現象在第七型小腦萎縮症及齒紅核殼下核萎縮症尤其明顯,
往往帶有變異基因的父或母尚無症狀,
遺傳到變異基因的子女已經發病,尤其是透過父親遺傳時,這種
現象格外明顯。
遺傳性共濟失調的診斷需要有正確的家族遺傳史,神經學檢查(是否有共濟失調的症狀)及神經造
影檢查,並排除非基因的因素,最重要的是分子基因的檢查。
目前可以使用分子基因檢查鑑別的體顯性
小腦萎縮症,有第1、2、3、5、6、7、8、10、12、13、14、17、27型脊髓小腦共濟失調症及齒紅核
殼下核萎縮症等。
2.)體隱性共濟失調症
造成體隱性共濟失調症的可能原因,包括富來德瑞克氏共濟失調症、
微血管擴張性共濟失調症、
維
生素E 缺乏、威爾森氏症等。
一般而言,體隱性共濟失調症的盛行率,東方人較白種人為低。
3.)性聯遺傳性共濟失調症
性聯遺傳性共濟失調症的報導都來自少數家族,並且合併其他症狀,
譬如肢體張力增強、致智力發
育遲緩、聽力不良、失智症或生鐵性貧血。其中生鐵性貧血的基因已被找到
,叫作ABC7,功能與粒腺
體中鐵的運送有關,因此致病機轉與富來德瑞克氏症相似。
4.)粒腺體疾病引起的共濟失調症
粒腺體疾病MERRF及NAPP的患者有時可能有共濟失調的症狀,
但多半還有其他的症狀,例如:
癲癇、聽力不良、糖尿病、心臟肥大、視網膜病變、身材矮小等。
CoQ10缺乏可能導致小腦萎縮,但患者多半為兒童,而且合併有癲癇。
在這些患者,服用
CoQ10可能有療效。
B.散發型共濟失調症
散發型共濟失調症的原因包括:酒精或藥物長期服用引起的小腦萎縮症、維生素B12缺乏、多發性硬
化症、血管疾病、原發或轉移性腫瘤,或腫瘤(卵巢癌、乳癌、肺癌)引起的遠端效應,及神經發育異常
(如 Arnold-Chiari malformation)。
四、遺傳模式
過去20年來,醫學界對小腦萎縮症的研究已有長足的進步。首先是釐清小腦萎縮症的分類(根據分
子基因學的研究),如前段所述,小腦萎縮症的臨床症狀雖然複雜
,但依遺傳的方式大體上可分為顯性
及隱性遺傳兩大類型。知道詳盡的家族史是非常重要的,
醫師可以據以判斷遺傳的型式;不同種族的人
,有不同的小腦萎縮症的好發率。若為隱性的遺傳,
就要仔細詢查是否有近親通婚的可能。有時遺傳的
型式不是那麼容易判斷的,看似顯性的遺傳,
事實上可能來自於隱性的遺傳基因變異(尤其當這些隱性
的遺傳變異在人群中的盛行率很高時),譬如福來德瑞克氏共濟失調症或威爾森氏症。因為遺傳性小腦
萎縮症可能合併有其他系統的症狀,因此詢問家族史時,
一定要很徹底地詢問包括各種神經系統的症狀
。
五、流行病學
在台灣地區,還沒有人做過徹底的流行病學研究,調查共濟失調症的盛行率。一般而言,在世界各
地,隨著地域及人種不同,小腦萎縮症的盛行率也不盡相同(圖一)。
參考別的國家及地區研究的結果如下:
在荷蘭,小腦萎縮症的盛行率,粗估最低是每10萬人中有3人,
第3型及第6型小腦萎縮症為荷蘭地
區最常見的亞型;在日本及歐洲,同樣第3型及第6型小腦萎縮症頗為常見;有些亞型,只曾在某些特
定的人種出現過,例如第10型僅見於墨西哥人。
隱性的小腦萎縮症較少流行病學研究,白種人中福來德瑞克氏共濟失調症最為常見,盛行率約為每
10 萬人中有3~4人,5東方人種中較少見。
總結來說,遺傳性小腦萎縮症的盛行率,最少每10萬人中有6~7人。
六、 篩檢方式
分子基因檢查有極高的敏感度及特異性,若家族致病的變異基因已經被準確地鑑定出來,則患者
家族中有可能遺傳到變異基因的家屬,皆可在遺傳諮詢師的協助下
,適時進行以下的基因篩檢:
1. 對尚無症狀而目前已成年的親屬的症前篩檢
對於目前無法積極治癒的疾病,任何的症前篩檢都應謹慎為之,三思而後行,因基因檢測雖然準確,
卻無法預測受檢者何時會發病、發病後的症狀、嚴重程度,及未來進展的速度。
如非因特別的理由,過早知道個人未來的命運未必是有益的,
反而可能衍生許多始料未及的後遺症。
2. 對目前尚無症狀的未成年的親屬進行篩檢
對於目前尚無有效治療方法的晚發性疾病,世界各國都不鼓勵未滿十八歲、目前尚無症狀的未成年當
事人進行篩檢,主要理由是:
a. 該未成年人未來可選擇知道或不知道自己基因狀態的自由,將因此被剝奪。
b. 該未成年人未來在家族中及社會上將被烙上標籤,對他(她)的受教育及工作權益都可能發生嚴重
及深遠的影響。若該當事人雖未成年但已有症狀,當然又另當別論,以基因檢測來確定診斷,利多
以弊。
3.產前檢測
透過胎兒絨毛膜採樣(懷孕9-11周時)或羊水穿刺(懷孕16-18周時)
取得胎兒細胞,可供取DNA進
行基因變異篩檢或連鎖分析。學界目前對晚發性遺傳疾病進行產前篩檢仍有倫理上的爭議,因父母和
醫師的認知可能不太相同,宜謹慎為之。
4.DNA貯存
將DNA貯存起來,以備未來科技更進步時,可以做更多項目的基因檢驗。
七、 治療原則
目前治療以支持性療法為主,只有維生素E缺乏或CoQ10缺乏所引起的共濟失調症狀,可以藉由
補充維生素E或CoQ10而使得症狀改善。物理及職能復健治療可有限度的穩定狀況。使用手杖、助行
器、輪椅可減輕患者行動的不便,特殊輔具可幫助寫字、扣釦子、使用餐具。語言治療可幫助改進溝
通能力,未來電腦科技在許多方面都可能幫助病人。
圖一 共濟失調症各亞型在世界各區出現的比例不相同,一般還是以第3型、第2型及第6型最多,與台灣的
統計資料相似。
(本圖取材自http://www.geneclinics.org網站,特此致謝)
表一 有助於鑑別體顯性遺傳性小腦萎縮症之臨床症狀。
症狀
| 分型
|
發病年齡
| 第1-3型較年輕;第6型較年長;第7型 & DRPLA可在兒童期發生。
|
預期現象
| 大部分都有,尤其在第7型 & DRPLA。
|
正常壽命
| 第6型 & 第11型。
|
上運動神經元症狀
| 第1、3、7、12型。
|
快速眼動變慢
| 第2型 & 第7型早期;第1型 & 第3型晚期。
|
向下的眼振
| 第6型
|
錐體外徑路症狀
| 第2、3、12型 & 第17型。
|
舞蹈症
| DRPLA
|
深部肌腱反射消失
| 第2型 & 第4型。
|
眼部黃斑病變
| 第7型
|
癲癇
| 第10型:早發型的DRPLA & 第7型。
|
失智症
| DRPLA:早發型的第2型 & 第7型 &第17型。
|
肌躍
| 第2、3型 & 第14型。
|
頭及手部顫抖
| 第12型 & 第16型。
|
先天智能衰弱
| 第13型
|
表二 根據不同基因而分型的體顯性遺傳性小腦萎縮症。
基因型
| 基因座位置
| 基因異常
| 正常重複次數
| 異常重複次數
| 發生率
|
第1型
| 6P
| CAG異常擴張
| 6-44
| 39-82
| 3-15%
|
第2型
| 12q
| CAG異常擴張
| 14-31
| 33-64
| 6-15%
|
第3型
| 14q
| CAG異常擴張
| 12-40
| 54-86
| 40-50%
|
第4型
| 16q
| 未知
| 不明
| 不明
| 少見
|
第5型
| 11q13
| 點變異
| 不明
| 不明
| 少見
|
第6型
| 19q
| CAG異常擴張
| 4-18
| 20-30
| 5-15%
|
第7型
| 3q
| CAG異常擴張
| 4-27
| 37-200
| 2-5%
|
第8型
| 13q
| CTG異常擴張
| 16-91
| 107-127
| 2-3%
|
第10型
| 22q
| ATTCT異常擴張
| 10-22
| 1000-4500
| 少見
|
第11型
| 15q
| 未知
| 不明
| 不明
| 少見
|
第12型
| 5q
| CAG異常擴張
| <29
| 66-78
| 少見
|
第13型
| 19q
| 點變異
| 不明
| 不明
| 少見
|
第14型
| 19q
| 點變異
| -
| -
| 少見
|
第16型
| 8q
| 未知
| 不明
| 不明
| 少見
|
第17型
| 6q27
| CAG異常擴張
| 35-42
| 44-63
| 7%
|
第27型
| 13q21
| 點變異
| -
| -
| 少見
|
DRPLA
| 12p
| CAG異常擴張
| 7-35
| 49-88
| 多見於日本人
|
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